FLT3基因内部串联重复突变（FLT3-ITD）是急性髓系白血病（AML）中最常见的驱动突变之一，与高复发风险和不良预后密切相关。尽管FLT3抑制剂已改善部分患者预后，但FLT3-ITD阳性AML长期生存率仍不理想。越来越多证据提示，FLT3-ITD不仅是驱动基因突变，还能重塑免疫微环境、促进肿瘤免疫逃逸，但其对CD8+T细胞的作用及背后分子机制此前尚未阐明。

汕头大学医学院第一附属医院陈树钊博士作为共同第一作者，在国际顶尖期刊、美国血液学会会刊《Blood》（中科院一区，影响因子 23.9）发表论文 “FLT3-ITD scaffolds PKCι-STAT1 to drive noncanonical S727 phosphorylation and CD276-driven CD8⁺ T-cell exhaustion in AML”。该研究揭示 FLT3-ITD阳性肿瘤细胞可通过一种全新的非激酶依赖机制，诱导CD8⁺T细胞耗竭、介导肿瘤免疫逃逸，并验证了对应的联合靶向治疗策略。

图1 FLT3-ITD通过PKCι-STAT1-CD276轴驱动CD8+T细胞耗竭的方法流程图（原文Graphical Abstract）

研究首先证实FLT3-ITD阳性患者骨髓中CD8⁺T细胞比例较野生型患者显著减少，且残存T细胞的耗竭标志物（PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3等）表达明显升高，从临床样本层面确立了CD8⁺T细胞耗竭是FLT3-ITD免疫微环境的核心特征。

图2 CD8+ T细胞耗竭在FLT3-ITD型AML免疫微环境的特征图（原文Figure 1 A-G）

进一步共培养实验证实，FLT3-ITD阳性肿瘤细胞能够诱导 CD8⁺T 细胞耗竭。研究团队继而锁定免疫检查点分子 CD276（B7-H3）作为关键效应因子，并阐明其上游调控机制：FLT3-ITD 可不依赖激酶活性，发挥“支架蛋白”功能招募PKCι与 STAT1，促使STAT1发生 727 位丝氨酸的非经典磷酸化（独立于经典的701位酪氨酸磷酸化），最终上调CD276的转录表达。

图3 FLT3-ITD支架招募PKCι-STAT1驱动CD276转录的分子机制（原文 Figure7 F）

依托该机制，研究团队发现，CD276靶向抗体或双特异性T 细胞衔接器，能够有效恢复共培养体系中CD8⁺T细胞的细胞毒性、增殖能力与IFN-γ分泌。在患者来源异种移植（PDX）模型中，FLT3 抑制剂奎扎替尼联合CD276靶向药物可显著降低肿瘤负荷，效果优于奎扎替尼单药，并提升小鼠体内CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫活性。

图4 MOML-13 PDX模型体内实验设计的示意图和监测肿瘤负荷的生物发光成像（原文Figure 7 A-B）

本研究首次发现FLT3-ITD 可不依赖激酶活性，以“支架蛋白”的作用介导肿瘤免疫逃逸，提出了全新调控机制。该研究由中山大学肿瘤防治中心和汕头大学医学院第一附属医院协同完成，展现了汕头大学医学院团队在肿瘤免疫学方向的科研实力，为肿瘤精准免疫治疗提供新的理论依据与思路。

作者信息：

共同第一作者：Yun Wang（中山大学肿瘤防治中心）

Shuzhao Chen（陈树钊，汕头大学医学院第一附属医院）

Shutong Liu（中山大学肿瘤防治中心）

Zhijian Liang（中山大学肿瘤防治中心）

共同通讯作者：Yun Wang（中山大学肿瘤防治中心）

Yang Liang（中山大学肿瘤防治中心）

Xiaojun Huang（中山大学肿瘤防治中心）

论文信息：

Wang Y., Chen S., Liu S. et al. FLT3-ITD scaffolds PKCι-STAT1 to drive noncanonical S727 phosphorylation and CD276-driven CD8+ T-cell exhaustion in AML. Blood. 2026;148(2):213-228. https://doi.org/10.1182/blood.2025032254