脑转移是恶性肿瘤晚期进展中最具破坏性的临床事件之一，患者中位总生存期仅5-7个月，约20%的癌症患者会发生脑转移，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肾癌尤为常见。循环肿瘤细胞（CTCs）被视为血行转移的“种子”，但其中仅有极少数能够突破血脑屏障（BBB）并在脑内定植。长期以来，CTCs如何与脑内皮细胞相互作用、进而重塑脑内免疫微环境，始终缺乏系统性的机制解释。

近日，汕头大学医学院附属深圳儿童医院文飞球教授作为共同通讯作者，联合南方科技大学、中南大学湘雅医院、中山大学肿瘤防治中心等多家团队，在肿瘤学权威期刊Cancer Discovery发表研究成果，首次系统揭示了CTC分泌因子GPNMB通过破坏脑内皮细胞稳态、诱导血脑屏障通透性增加，并经CXCL12-CXCR4轴促进免疫抑制性脑转移微环境形成的完整分子机制。

研究纳入来自60名个体的63份脑转移样本，整合CTC单细胞转录组、脑转移灶空间转录组、全外显子测序及血浆蛋白组等多组学数据。团队发现，脑转移患者来源的CTCs并不符合传统上皮型特征，而是呈现髓系样和红系/血小板样两类非经典转录亚群；通过体细胞突变匹配、拷贝数变异推断及多重免疫荧光验证，证实其确为肿瘤细胞来源。

图1 脑转移患者CTCs的单细胞多组学特征分析（原文Figure 1 A-F）

研究发现，脑转移患者CTC中存在独特亚群，其高表达GPNMB。机制上，GPNMB结合脑内皮细胞EGFR，触发CBL介导的EGFR泛素化降解，进而抑制去甲基化酶FTO表达，并通过YTHDF2依赖的TJP1 m6A修饰破坏内皮细胞紧密连接，形成CBX3‑GPNMB‑EGFR‑FTO‑YTHDF2‑TJP1 完整信号轴。小鼠黑色素瘤脑转移模型证实，Gpnmb过表达显著缩短小鼠生存期并增加脑内转移负荷，而体内沉默Gpnmb可逆转上述表型。

图2 机制示意图（原文Figure 5 V）

更重要的是，GPNMB诱导的血脑屏障重塑经CXCL12-CXCR4轴促进免疫细胞浸润，使脑内T细胞随时间动态逐步从效应状态转向耗竭状态。临床数据显示，脑转移患者血液中CBX3⁺GPNMB⁺ CTCs及血浆CXCL12水平与脑转移进展显著相关，提示二者可作为无创液体活检标志物。治疗层面，小鼠模型中GPNMB与PD1双重阻断的抗脑转移疗效显著优于任一单药治疗，为脑转移精准免疫治疗提供了全新策略。

图3 脑转移异常内皮细胞通过 CXCL12-CXCR4 轴促进免疫细胞浸润（原文Figure 6 A-F）

该研究首次建立了从CTC入脑、血脑屏障破坏到免疫微环境重塑的完整机制链条，为脑转移的早期预警、液体活检及精准免疫治疗提供了坚实的理论基础与转化靶点，文飞球教授团队深度参与，体现了汕头大学医学院附属深圳儿童医院在血液肿瘤与脑转移免疫微环境研究领域的国际合作实力，也为肿瘤脑转移的精准免疫治疗提供了重要理论依据。

作者信息：

共同第一作者：Xuefei Liu（南方科技大学，汕头大学医学院附属深圳市儿童医院）

Jun Tan（中南大学湘雅医院）

Chun Wu（中山大学肿瘤防治中心）

Guanyin Huang（南方科技大学）

Yixin Cheng（中山大学肿瘤防治中心）

共同通讯作者：Xin Hong（南方科技大学）

Feiqiu Wen（文飞球，汕头大学医学院附属深圳儿童医院）

Liu Qing（中南大学湘雅医院）

Sailan Liu（中山大学肿瘤防治中心）

Chunying Li（空军军医大学西京医院）

Weinan Guo（空军军医大学西京医院）

论文信息：

Liu X., Tan J., Wu C. et al. GPNMB Drives Brain Metastasis by Sculpting a Pathologic Endothelial-Immune Interactome. Cancer Discov. 2026;16(7):1382-1411. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1663