染色质稳定性和核结构完整性构成了抵御细胞衰老的第一道防线。一旦这些防线崩溃，就会引发基因组紊乱、表观遗传失调以及干细胞的功能衰退。尽管 TOP2A 传统上被认为是解决 DNA 拓扑应激的关键蛋白，但它在衰老过程中的作用在很大程度上仍未被探索。

近日，汕头大学医学院干细胞研究中心周小玲研究员和孙平楠研究员团队联合广东医科大学基础医学院周军智研究员团队在干细胞与衰老医学研究领域取得新进展。相关成果以 “TOP2A maintains heterochromatin stability by sustaining LMNB1 expression to counteract senescence” 为题，发表于国际衰老研究领域高水平期刊 Aging Cell（中科院医学一区，IF 5 year=9.1）。论文的第一作者是周小玲研究员的博士研究生程科、共同第一作者是孙平楠研究员的硕士研究生王雅茹和潘月媛。

团队研究发现，DNA拓扑异构酶II α（DNA Topoisomerase II Alpha，TOP2A）的表达在衰老的间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）中逐渐降低，而TOP2A的耗竭引发了一系列连锁反应，包括核膜破裂、异染色质相关因子（H3K9me3、KAP1和LAP2）的丢失、细胞功能的恶化以及衰老表型的出现。进一步发现，核心分子机制为TOP2A直接调控核纤层蛋白 B1（Lamin B1）的表达以维持核结构。值得注意的是，TOP2A的过表达能够恢复Lamin B1水平，减轻核蛋白丢失，维持核完整性，并抵抗细胞衰老。小鼠模型中TOP2A抑制剂诱导的脑部衰老现象，进一步印证了这些发现的体内相关性。研究确立了TOP2A作为细胞衰老的新型调节因子，它通过稳定异染色质和核结构发挥作用，并为靶向基于染色质的衰老机制提供了新的视角。

综上所述，该研究揭示了TOP2A的一个非经典生物学新功能，即TOP2A 通过维持 LMNB1 表达保护核膜结构与异染色质完整性，从而抵抗细胞衰老。TOP2A-LMNB1 轴是连接核稳态与细胞衰老的关键调控节点，为衰老干预提供潜在的新靶点。

作者信息：

通讯作者：周小玲（汕头大学医学院）

               周军智（广东医科大学）

               孙平楠（汕头大学医学院）

共同第一作者：程科（汕头大学医学院）

               王雅茹（汕头大学医学院）

               潘月媛（汕头大学医学院）

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70787