近日，汕头大学医学院潮汕沿海地区高发肿瘤分子生物学广东省高校重点实验室、基础医学研究所李恩民教授/许丽艳研究员课题组、汕头市中心医院吴智勇主任医师/王少洪主任医师课题组，以及厦门大学药学院刘文教授课题组等多家单位合作，于8月16日在《Nature Communications》在线发表研究论文，论文题目为Large-scale and high-resolution mass spectrometry-based proteomics profiling defines molecular subtypes of esophageal cancer for therapeutic targeting。该论文从多维组学层面全面揭示了食管癌中失调蛋白、磷酸化修饰位点及相关信号通路，发现了食管癌中具有显著生存差异的两个蛋白质组亚型，预测了针对高风险亚型的药物，并验证了药物的有效性，为指导食管癌患者的治疗决策和药物开发提供了新的思路。汕头大学医学院刘伟博士后为论文第一作者，谢雷助理研究员（汕头大学医学院）、何耀辉博士生（厦门大学药学院）、吴智勇主任医师（汕头市中心医院）和刘禄鑫硕士生（汕头大学医学院）为共同第一作者，汕头大学医学院的李恩民教授为通讯作者，厦门大学药学院的刘文教授和汕头大学医学院的许丽艳研究员为共同通讯作者。

食管癌是我国高发的恶性肿瘤。近十多年来，基因组、转录组层面的研究促进了食管癌分子机制的解析，但与其它癌症类型相比，食管癌基于基因组和转录组数据的分子分型、预后标记物及靶向治疗靶点仍颇为局限。蛋白组位于基因组、转录组的下游，基因组、转录组的变化会翻译转换成蛋白质水平的变化，直接影响细胞表型。因此，蛋白组学分析会在更深层次揭示基因组、转录组无法解密的肿瘤生物学密码，为癌症临床治疗研究开辟新方向。

该研究通过高分辨率质谱技术，对124对食管癌及癌旁非肿瘤样本的进行了蛋白质表达和磷酸化丰度定量系统分析。差异蛋白组学分析发现，食管癌中大量蛋白差异表达，导致众多信号通路显著失调，包括EMT、DNA replication、cell cycle、E2F targets、G2/M checkpoint等的上调，以及drug metabolism、fatty acid metabolism和oxidative phosphorylation等的下调。同时，磷酸化蛋白组学分析也揭示了食管癌中过度磷酸化修饰的通路，如Cell cycle和spliceosome等，以及低磷酸化修饰的通路，如Tight junction和Adherence junction等。PTM-SEA分析发现，大量上调，如CDK1、CDK2、CDC7、CHEK2和MELK等，或下调，如RET、PKCZ、FYN、AXL和SGK1等的kinase-substrate signatures，为食管癌的靶向治疗提供了宝贵的候选靶点。此外，与食管癌已知的基因组突变数据整合分析，补充了基因组、转录组研究的不足，有助于从多维度深刻理解食管癌致病机制。重要的是，该研究通过无监督聚类分析，发现了食管癌中存在具有显著生存差异的两个蛋白组亚型S1和S2，其中S2亚型的特征是剪接体和核糖体蛋白上调，更具侵袭性。此外，研究者识别了一个由ELOA和SCAF4组成的亚型特征，并构建了亚型诊断和预后模型。基于S1和S2的亚型差异蛋白组学分析，研究者预测了治疗S2亚型患者的三种潜在的药物Menadione，GW8510和Sulconazole，并通过系列的生物学功能实验，验证了此三种候选药物对食管癌细胞的显著抑制效果。最后，设计动物实验进一步验证了药物效能。这些研究结果拓展和加深了对食管癌分子致病机制的解析，为推进食管癌的分层治疗和药物开发开辟了新方向。

该研究工作得到了2020李嘉诚基金会交叉研究项目，国家自然科学基金-广东省联合基金重点项目，国家重点研发计划精准医学研究重点专项-食管癌专病队列研究，国家自然科学基金面上项目等项目支持。